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马来西亚试管婴儿移植前基因检测- 开往100%成功率

时间:2018-10-15 16:53:09
拿督李顺树医生(Dato’Dr Colin Lee Soon Soo)是马来西亚雪兰莪州阿儿法辅助生殖中心的妇产科和辅助生殖科专家。这些年来,对于胚胎移植前基因检测(Pre-implantationGenetic Screening - PGS)和辅助生殖领域的热诚,推动李医生与团队发布超过100份论文与研究。接下来我们一起探讨目前辅助生殖研究邻域面临的挑战,也看看这个专业团队如何克服这些问题。 

移植前基因检测(PGS)的挑战
赛默飞世尔科技:身为马来西亚胚胎移植前基因检测研究的领导者,您能否分享您对PGS的看法以及目前存在哪些挑战呢?李医生:在阿儿法辅助生殖中心,我们在最前线致力于移植前基因检测的研究。我们不是一家大型中心,去年有大约1,100个新试管的周期。我们发现有许多人在接受了辅导、了解此项测试全面的利弊后,会选择进行PGS。当大家意识到PGS对疗程的帮助,大多都会选择进行此项技术。例如,在过去的四个月里,70%进行取卵的患者选择了PGS。这反应非常令人鼓舞。然而,我们依然面临一些挑战。首先,公众对移植前基因检测缺乏认识,不仅仅是不孕患者之间,还有许多医生不了解这项技术。比方说,如果我告诉你,在某些年龄组中,多达90%卵子有染色体异常,你可能不会相信我。其实任何人都很难接受这一点,包括医生。这是在公众意识和教育方面需要克服的一大障碍。第二个挑战是确保结果的可靠性:当我们说胚胎异常时,它确实是异常的。然而我们作为临床研究人员,正在开发一种更好的理解,即异常胚其实具有一定程度的嵌合体性。我们发现很多这些胚胎会进行“自我纠正”,从而获得正常的宝宝的结果。虽然PGS技术的敏感性和特异性正在提升,但更多的研究与开发工作仍在进行中以帮助确保更佳的结果。我要提出的第三个挑战就是成本问题。目前,该技术仍然相当昂贵。不仅仅检测本身需要花钱。毕竟在我看来,胚胎移植前基因检测最好在选择性、冷胚移植方案中实施。这将会给患者带来额外的金钱和时间。因此,意识和教育,技术改进和成本是该领域仍需要解决的三大障碍。 迈向- 下一代测序(NGS)赛默飞世尔科技:您提到PGS技术的敏感性和特异性是一项挑战。您使用PGS的技术有哪些?
李医生:在2004年,我们开始移植前基因检测,那时是荧光原位杂交(FISH)的时代,也是行内大多人会在胚胎第3天时进行活检的时代。当然,我们现在知道这两件事的局限性。之后我们转向微阵列比较基因组杂交(Ma-CGH)。在2009年,我们是亚洲和澳大利亚第一家使用Ma-CGH的中心(2009年)。事实上,当2009年,Ma-CGH技术问世时,我们就开始使用这项技术。然后,三年前开始我们使用NGS  Ion Torrent系统。
赛默飞世尔科技:NGS对你有什么影响?李医生:在我们升级使用NGS之前,我们使用微阵列CGH,它就只检测非整倍体变异。很多需要PGS的人患有地中海贫血症。因此,这些病例需要另一种PCR方法,通常是Sanger测序。另一个挑战是,他们需要两次活检,我们知道这会对胚胎或囊胚的生存力产生双重负面影响。幸运的是,随着我们的生殖技术的增长,我们发现胚胎移植前基因诊断(PGD)的需求。这是我们选择IonTorrent系统的主要原因之一;这项技术容许我们可以在一个平台上使用单个活检样本进行PGS和PGD。此外,整个工作流程进行了优化。事实上,我们现在开始在相同的活组织检查样本上进行人类白细胞抗原(HLA)分型以及PGD和PGS。 赛默飞世尔科技:您是如何选择NGS系统的?什么标准对你很重要?李医生:首先,我认为系统的可靠性至关重要。因此,我们研究了敏感性和特异性,以确保获得的结果是准确的。另一个关键考虑因素是设置系统的成本,而不仅仅是运行样本的成本。我们必须将其与我们期望运行的样本数量相对应。 使用系统的复杂性,机器的复杂性,劳动力的复杂性以及所需的劳动量是需要考虑的因素。在我们做出决定之前,我看到的另一个重要基准是该系统可以做的灵活性:从仅仅检测到诊断的能力,以及我之前提到的,也可以进行HLA筛选。 还有一点是,除了拷贝数变异外,我们还需要一个可以告诉我们染色体畸变的系统。有证据表明,染色体畸变也可能导致移植失败甚至导致早期流产。因此,当我考虑引进系统时,其中考虑的一个问题是系统是否能够帮助我们查出染色体畸变,因为这是我们现在对此有了更好的了解,并将在这些年继续研究。 赛默飞世尔科技:您对Ion Torrent NGS有何看法?李医生:我们现在已经使用Ion Torrent NGS大约三年了。结果很清楚。我们没有很多含糊不清或有问题的结果。这是我们喜欢的。系统的可扩展性很好,随着我们对系统的体验增加,我们对所获得的结果的信心也随之提高。当我们讨论结果时,我确信这种信心是显而易见的。灵活性和可扩展性对我们的实验室非常重要。使用IonTorrent NGS,我们可以将PGD添加到PGS上。最近,我们对能够在平台上添加HLA筛选感到非常兴奋。我们可以同时获得三件事的结果。
 赛默飞世尔科技:您是如何实施NGS的?李医生:刚开始时,我们依然使用微阵列CGH。我们并没有完全停止使用微阵列CGH而完全切换到NGS。我们让两个系统同时操作,当我们对新系统有充分信心时,我们才慢慢淘汰了旧系统。所以今天,我们已完全淘汰了微阵列CGH,只使用NGS。 赛默飞世尔科技:Ion ReproSeqPGS与您尝试过的其他方法相比,有什么优势?李医生:我们可以跟过去的两种方法比较。对于FISH,由于只检查五种染色体,差别太大,不需要比较就看出利弊。而微阵列CGH,我们对它非常满意。我认为它非常符合我们当时的目的与技术上的需求。但是,我们现在正在面对更大的需求量。与微阵列CGH相比,NGS的价格稍微便宜一些。当然,另一个主要优点是我们可以做PGS和PGD。随着我们对技术的信心增加,PGD案例数量也在增加。 PGS的未来
赛默飞世尔科技:您认为还需要做些什么来进一步推动公众对这一领域的理?李医生:目前阶段,我们能够检查胚胎染色体,甚至是基因是否正常的。然而,当我们将胚胎移植到子宫时,我们仍然无法达到100%的怀孕率。我们的移植优质冻胚成功率高达80%。要填不这约20%的空白,我们必须在技术、方案、临床,实验室和胚胎移植手术室中不断发展。我们希望尽可能缩小这差距。或许们永远不会达到100%,但我们肯定希望能里满分更靠近。 赛默飞世尔科技:这项工作会带给你什么,并给你最大的满足感?李医生:最重要的是,我们希望看到夫妇得到美好的结果,并拥有自己健康的孩子。在这个过程中,我们使用新技术提供新的希望,这种新的治疗技术可以让患者实现以前无法实现的梦想。 赛默飞世尔科技:您认为您的研究如何影响后代?李医生:我们现在正在研究半核(0PN)和单核(1PN)衍生胚胎的潜在用途。根据我们的研究发现,如果0PN和1PN发育成形态正常的胚胎或囊胚(通过使用质量或形态学评估胚胎分级系统来定义),这些胚胎将具有与衍生自2PN的胚胎有相似的整倍体率。我们已经发布了此项研究的的数据与论文,并将继续用更多数据证明这一点。这项持续的研究将影响全世界试管疗程的基本实践,因为0PN和1PN将不再被丢弃。这将有助于扩大更多人。